L’immunothérapie du cancer du rein constitue un traitement possible intéressant, même si elle intervient souvent en complément d’un précédent traitement comme la chirurgie ou la radiothérapie et la radiofréquence.
Immunothérapie du cancer du rein : définition
L’immunothérapie est intéressante pour compléter le traitement du cancer du rein. Deux points importants à savoir :
- Si on l’utilise en complément, c’est parce que seuls 10 à 15 % des patients retirent un bénéfice de ces traitements qui, d’un autre côté, entraînent de nombreux effets secondaires.
- En France, on utilise comme produits les interleukines 2 et surtout l’interféron alpha.
À l’immunothérapie sont souvent associées les thérapies ciblées qui s’appuient sur 2 classes thérapeutiques :
- les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le bévacizumab (Avastin®) et les inhibiteurs de tyrosines kinases ;
- les inhibiteurs de la mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) qui empêchent la division des cellules cancéreuses et bloquent le développement et la propagation du cancer.
Principe du traitement par immunothérapie
Le principe du traitement du cancer du rein par immunothérapie est de stimuler le système immunitaire du patient pour l’aider à reconnaître et à détruire plus facilement les cellules tumorales :
- Le traitement ré-enclenche le système immunitaire en bloquant son système de régulation. Il peut ainsi continuer à lutter contre la tumeur. Cette méthode s’est avérée particulièrement efficace en cas de cancer rénal.
- Les interleukines 2 et l’interféron alpha fonctionnent très bien contre les métastases, notamment pulmonaires, mais chez seulement 10 à 15 % des patients.
Principe du traitement par thérapies ciblées
Le traitement du cancer du rein par thérapies ciblées vient seconder le traitement par immunothérapie, et notamment l’interféron alpha. Il s’agit de traitements anti-angiogéniques qui coupent l’alimentation sanguine permettant aux cellules cancéreuses de continuer à se multiplier.
Inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)
Les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) sont des médicaments anti-angiogéniques. Ils sont capables d’empêcher la constitution de vaisseaux sanguins au sein de la tumeur et ainsi de réduire son développement.
Deux points majeurs à retenir expliquant l’enjeu majeur des anti-angiogéniques :
- Les tumeurs malignes grossissent et entraînent des métastases lorsqu’un nouveau réseau vasculaire (angiogénèse) se développe.
- Le cancer du rein (tout comme le cancer du foie, par exemple) a une angiogénèse extrêmement importante.
Le bévacizumab, anticorps monoclonal bloquant le facteur de croissance des vaisseaux, a été mis en place pour les raisons suivantes :
- Le bévacizumab, associé à l’interféron, est indiqué comme traitement de première intention en cas de cancer du rein métastatique.
- L’association bévacizumab-interféron est deux fois plus efficace en terme de temps de survie sans progression du cancer que l’interféron seul.
- Le traitement est à prendre sous forme de perfusion intraveineuse à raison de 10 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
Les principaux effets secondaires sont :
- la fatigue ;
- un retard de cicatrisation ;
- une hypertension artérielle ;
- la présence de protéines dans les urines.
Inhibiteurs de tyrosines kinases
Les tyrosines kinases sont des protéines qui se situent dans des facteurs de croissance des cellules tels que le VEGF. Ainsi, grâce aux inhibiteurs de tyrosines kinases (TKI), on bloque le fonctionnement du VEGF et donc le développement de la tumeur. Les molécules inhibitrices employées sont :
- le sorafenib (Nevaxar®) utilisé pour le traitement du cancer du rein avancé après échec d’un traitement à base d’interféron ou d’interleukines 2 (ou si ces médicaments sont contre-indiqués) au rythme de 2 comprimés de 200 mg 2 fois par jour, en dehors des repas ;
- le sunitinib (Sutent®) en traitement de première intention des cancers du rein métastatiques (ou qui ne réagissent plus à l’interféron), à raison de 50 mg par voie orale tous les matins pendant 1 mois (c’est le traitement de référence depuis plus de 10 ans) ;
- le pazopanib (Votrient®) en traitement de première intention ou chez les patients qui ont déjà été traités par immunothérapie pour un cancer du rein de stade IV à raison de 800 mg par voie orale 1 fois par jour ;
- l’axitinib (Inlyta®) après échec d’un premier traitement par sunitinib, par interféron ou interleukines 2 à raison de 5 mg 2 fois par jour ;
- le cabozantinib (Cabometyx®), une molécule innovante qui a déjà été approuvée par l’EMA (l’agence européenne des médicaments) pour le traitement du carcinome avancé du rein chez l’adulte ayant déjà reçu une thérapie ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), vient d’être autorisé à être utilisé en première intention chez l’adulte, à raison de 60 mg par voie orale 1 fois par jour.
Inhibiteurs de la mTOR
La protéine mTOR est une enzyme qui participe à la régulation de la prolifération et de la croissance cellulaires. Ainsi, les inhibiteurs de la mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) sont des traitements qui, en inhibant l’activité de cette protéine, empêchent la division des cellules et donc bloquent le développement du cancer.
Dans ce cadre, les traitements utilisés sont :
- le temsirolimus (Torisel®) comme traitement des cancers du rein avancés présentant plusieurs facteurs de risque, à raison de perfusions intraveineuses de 25 mg 1 fois par semaine ;
- l’évérolimus (Afinitor®) en deuxième intention après une thérapie ciblée anti-VEGF chez des patients souffrant d’un cancer du rein métastatique en progression, à raison de 10 mg par voie orale.
Tous ces traitements sont à ajuster en fonction des résultats obtenus et des effets indésirables (troubles digestifs, vasculaires, cutanés, une fatigue, une toxicité hépatique, une hypothyroïdie).
Immunothérapie du cancer du rein : effets indésirables
D’une façon générale, les effets indésirables des thérapies ciblées sont variables en fonction des médicaments.
D’origine auto-immune, ils sont imprévisibles, indépendants de la dose de traitement et ils peuvent toucher tous les types d’organes ou de tissus.
On retrouve souvent :
- de la fatigue ;
- des diarrhées ;
- des nausées et vomissements ;
- hépatites auto-immunes ;
- des troubles cutanés (syndrome mains-pieds, rougeurs et démangeaisons, rashs) ;
- pneumopathies auto-immunes ;
- hypothyroïdies auto-immunes ;
- une perte des cheveux ;
- une perte de poids ;
- une augmentation de la tension artérielle ;
- une dysgueusie (altération du goût) ;
- une dyspepsie (troubles gastriques).
La plupart de ces effets secondaires, qui surviennent généralement quelques semaines à trois mois après le traitement (mais parfois un an après) sont d’intensité légère à modérée et sont réversibles s’ils sont rapidement identifiés et correctement traités (par des corticoïdes).
Immunothérapie et thérapies ciblées : quelles limites ?
L’association des deux classes médicamenteuses entraîne à la fois des toxicités additives et des toxicités superposées.
Outre les effets secondaires qui peuvent poser problèmes, l’action de ces traitements est limitée dans le temps. Ainsi, après une première période d’efficacité, les médicaments deviennent moins utiles. En effet, la tumeur finit généralement par s’adapter et trouve le moyen de continuer à se développer. Chez certains patients, ces traitements se révèlent même totalement inefficaces.
La recherche se poursuit donc afin de répondre à un certains nombres de questions :
- Quels sont les mécanismes de résistance aux substances anti-angiogéniques ?
- Quels patients répondent ou non à ces traitements et pourquoi ?
- Un traitement ciblé par anticipation (avant l’apparition de métastases) peut-il empêcher leur développement ?
- Comment maintenir l’efficacité thérapeutique de ces traitements le plus longtemps possible ?
- Comment gérer les effets secondaires à long terme ?